В 1929 году исследователь Сэм де Бурнага Санчес описал процесс синтеза мефедрона в научном издании Bulletin de la Société Chimique de France, представив его как толуил-альфа-монометиламиноэтилкетон. Однако этот химический соединитель не стал широко известным до 2003 года. В этот период подпольный химик, известный как Kinetic и использующий португальский IP, опубликовал свои наблюдения о мефедроне на сайте The Hive. Он рассказал о своем эксперименте с синтезом и эффектами приема этого соединения.

В начале 2000-х мефедрон стал активно продаваться в Израиле, благодаря деятельности Иезекииля Голана, известного как Dr Z. После того как катинон был запрещен, мефедрон занял его место на рынке. Продажи в Израиле продолжались до 2008 года, пока мефедрон также не был запрещен. Европейский проект Psychonaut Research Project заметил активное распространение мефедрона в интернете с 2007 года. Правоохранительные органы Франции впервые столкнулись с этим веществом в 2007 году, приняв его за экстази. С 2008 года мефедрон стал все чаще встречаться в составе таблеток экстази. В 2008 году Европол заявил о наличии мефедрона в таких странах как Дания, Финляндия и Великобритания. К 2010 году его присутствие было зафиксировано во всех странах ЕС. В России мефедрон стал известен приблизительно в 2009 году.

В то время как многие страны ещё не принимали мер по контролю за распространением мефедрона, данный веществ стал известен в качестве «легального экстаза». Под видом технических средств, таких как соли для ванной или удобрения для растений, мефедрон проникал на рынки США, Европы и постсоветского пространства. Хотя фактически он не использовался в указанных областях, его иногда называли "солями", название, которое до сих пор ассоциируется с ним и другими сходными веществами. Рекламные слоганы часто играли на эмоциях потребителей, описывая, как ваши растения будут "танцевать" или "расти до небес", в то время как на упаковке часто стояли предупреждения о том, что продукт "не предназначен для употребления".
Исследования конца 2009 года в Великобритании выявили высокий уровень употребления мефедрона среди почитателей клубной культуры и музыки: каждый четвертый опрошенный читатель журнала Mixmag признался, что пробовал этот наркотик. В Ирландии пациенты, проходящие курс лечения от героиновой зависимости, также демонстрировали признаки употребления мефедрона. В Австралии, по данным опроса 2010 года, каждый пятый регулярный пользователь экстази хотя бы раз пробовал мефедрон в последние месяцы.
В Великобритании в 2009 году мефедрон стал все более популярным, находя распространение среди уличных торговцев, на музыкальных событиях, в магазинах альтернативной продукции и онлайн. Опрос 2009 года отражал, что мефедрон стал четвертым наиболее популярным уличным наркотиком в UK, уступая лишь марихуане, кокаину и экстази. Продуктом интересовались различные социальные слои общества, и многие сообщали о его растущей популярности. Исследование среди школьников и студентов в Шотландии в 2010 году выявило, что каждый пятый из опрошенных пробовал мефедрон. Этот быстрый рост интереса обусловлен не только легким доступом к наркотику, но и ухудшением качества других наркотических веществ.
Основной группой потребителей мефедрона в 2010 году была молодежь в возрасте 15-24 лет, преимущественно горожане, активные участники ночной жизни.
Анализ мефедрона, приобретенного через интернет в Великобритании в 2010 году, показал, что большинство продуктов имели высокую степень чистоты. Некоторые образцы, приобретенные в местных магазинах Ирландии, содержали смесь мефедрона с другими веществами. Часто мефедрон смешивался с другими химическими соединениями или дополняющими веществами, такими как кофеин или лактоза.
Исследования из Северной Ирландии указывают на то, что несмотря на легальное положение мефедрона, его потребители не считали его безопасным просто из-за его законности. Это в отличие от ситуации в Новой Зеландии, где люди часто связывали легальность вещества с его безопасностью. В 2009 году, около половины пользователей мефедрона в Великобритании приравнивали его опасность к опасности кокаина, в то время как остальные были более разделены во мнении об его безопасности.
Отчеты 2009 года указывали на то, что производство мефедрона было довольно дешевым, что позволяло производителям получать значительную прибыль. В 2010 году, дилеры могли приобрести мефедрон из Китая за 2500 фунтов стерлингов за килограмм и продавать его в Великобритании за 10 фунтов стерлингов за грамм, тем самым получая значительную прибыль. Отчеты также показывали, что рыночные цены могут варьироваться. Например, в Австрии в 2009 году оптовая цена мефедрона из Китая и Нидерландов составляла от 3 до 7 тысяч евро за килограмм, в то время как розничная цена была от 20 до 40 евро за грамм.

Мефедрон, вновь обретший популярность в 2003 году, первоначально не был запрещен ни в одной стране. По сути, он относился к дизайнерским наркотикам — заменителям нелегальных веществ, которые тем не менее были легальными. Но с ростом его популярности и общественных опасений, ряд стран быстро ввели ограничения на его продажу и производство.
В Израиле мефедрон был впервые запрещен в 2008 году после того, как его обнаружили в продуктах, таких как таблетки Neodoves. Швеция приняла решение об ограничении после инцидента со смертью девушки, связанной с мефедроном, в 2008 году. Дания и Финляндия последовали за ними в том же году.
К концу 2009 года Эстония включила мефедрон в список контролируемых веществ, а на Гернси его ввоз был запрещен. В 2010 году, когда мефедрон стал широко распространенным, медицинские эксперты заявили о его опасности для здоровья. В ответ на это, ряд стран, включая Хорватию, Германию, Румынию и Нидерланды, ввели ограничения или полный запрет.
Великобритания ввела запрет на импорт мефедрона в марте 2010 года, а в апреле классифицировала его как наркотик класса B. Следом за ней, в мае и июне 2010 года, Ирландия, Бельгия, Италия и другие страны Европы объявили мефедрон незаконным.

В целом, история мефедрона — это пример того, как быстро общество и законодатели могут реагировать на появление новых веществ, вызывающих общественное беспокойство.